Михаил Угрюмов. Болезни мозга: как
спасти нейроны

Болезни мозга — бич ХХI века. В мире на людей, страдающих ими, тратятся гигантские суммы — но на излечение многих из этих заболеваний надежды пока нет. В чем причина болезней мозга и каковы перспективы борьбы с ними, рассказывает вице-президент Российского физиологического общества им. И.П. Павлова, заведующий лабораториями Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН и НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, академик РАН, советник Президента РАН по международному научному сотрудничеству, профессор, доктор биологических наук Михаил Вениаминович Угрюмов.

Что такое болезни мозга?

Это заболевания, в основе которых лежит гибель нейронов. В зависимости от того, в какой области мозга они погибают, выключается та или иная функция мозга или организма в целом — скажем, репродуктивная.

Почему гибнут нейроны?

Причины могут быть разными. Например, острые повреждения: травмы, инсульты — в результате которых кровь изливается из сосудов и практически мгновенно начинается процесс гибели нейронов. Если быстро вмешаться и начать терапию, лечебный эффект может быть очень хорошим. В случае инсультов речь идет о 3—5 часах. Но если затянуть и оказать помощь позже, то процесс, идущий как цепная реакция, станет необратимым и захватит многие области мозга. Хуже ­всего, если этот процесс развивается в ­продолговатом мозгу, где находится дыхательный, сосудодвигательный центр, — тогда у человека останавливается дыхание, перестает работать сердце и он тут же умирает. Если процесс идет в коре, люди теряют память и возможность осознавать и воспринимать проис­ходящее.

Еще одна большая группа болезней мозга — хронические, так называемые нейродегенеративные заболевания. Они развиваются в течение многих лет — скажем, 20—30 — без каких-либо внешних проявлений. Человек чувствует себя абсолютно здоровым, но при этом у него идет патологический процесс — погибают нейроны. Вообще нейроны погибают у всех. Даже условно рассчитана скорость этой гибели — четыре процента в 10 лет. Но при нейродегенеративных заболеваниях она значительно увеличивается.

Какие болезни относятся к нейро-дегенеративным?

Их круг широк, но доминируют, безусловно, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При болезни Паркинсона погибают в основном дофаминергические нейроны, находящиеся в особом отделе мозга, который называется нигростриатная система, — и у человека нарушается двигательная функция: наступает дрожание или скованность движений. Чаще всего эти симптомы со време­нем смешиваются. При болезни Альцгеймера погибают холинергические нейроны в гиппокампе и в коре, то есть нейроны, которые отвечают за память и обучение, — эти функции у человека и страдают. Еще одна болезнь, которая связана с гибелью дофаминергических нейронов, — хорея Гентингтона. Она проявляется в нарушении когнитивных и физических способностей. Существует также заболевание, поражающее людей молодого репродуктивного возраста, — гиперпролактинемия. В этом случае гибель нейронов приводит к торможению репродуктивной функции и бесплодию. Если эту болезнь запустить, она переходит в необратимую стадию — развивается опухоль гипофиза. С гибелью нейронов также связана депрессия. Все начинается с обратимой функциональной стадии (ухудшение настроения, чувство тревоги, высокая утомляемость), но потом переходит на уровень органических изменений.

Почему при нейродегенеративных заболеваниях гибель нейронов так долго не дает о себе знать?

Потому что мозг чрезвычайно пластичен, у него колоссальные компенсаторные возможности. Вообще говоря, эти возможности есть у всех органов, но в могзе они проявляются в наибольшей степени, поскольку с точки зрения эволюции это одна из наиболее важных структур. Поэтому когда симптомы заболевания наконец появляются, это, с одной стороны, говорит о том, что компенсаторные механизмы себя исчерпали, а с другой — что количество погибших нейронов достигло порогового уровня. Этот порог рассчитан только для болезни Паркинсона: если дофамин теряется на 70—80 процентов, у человека сразу нарушается двигательная функция.

Приведите, пожалуйста, ?примеры компенсаторных ?механизмов.

При болезни Паркинсона, как я говорил, погибают нейроны, синтезирующие дофамин, — вещество, которое определяет взаимодействие (химические сигналы) между нейронами. Погибают не все нейроны, и те, которые сохраняются, активизируются, стараются производить больше сигналов. Но рано или поздно количество этих химических сигналов снижается: гибель нейронов — процесс необратимый. И тогда на первый план выходит другая группа компенсаторных механизмов — нейроны, получающие сигналы, становятся более чувствительными и «слышат» даже те нейроны, которые генерируют сигнал на очень низком уровне, то есть «тихо говорят».

Каковы причины нейродегенеративных заболеваний?

В подавляющем большинстве случаев они не известны. Еще лет десять назад ученые надеялись, что нейро­дегенеративные заболевания — моногенные, то есть за их развитие отвечает какой-то один ген. В этом случае было бы несложно наладить диагностику и лечение — нужно было бы только найти этот ген. Но оказалось, что у подавляющего большинства больных нарушены функции очень многих генов, поэтому эти заболевания из моногенных перешли в разряд полигенных.

Еще одна особенность: если раньше считали, что заболевание развивается в результате гибели только одной группы нейронов — в строго определенной области мозга, то оказалось, что это системное заболевание, которое распространяется на многие отделы мозга, на периферическую нервную систему, на внутренние органы. Но ключевая симптоматика, от которой по-настоящему страдает больной, ­действительно зависит от какой-то определенной группы клеток.

Существует ли наследственная предрасположенность к этим заболеваниям?

Существует, но речь идет об очень небольшом проценте больных — не больше трех. Есть семейные формы — они проявляются у людей уже в молодом возрасте, в 25—30 лет. Но в целом это не фатальные заболевания: если болеют родители, совершенно не обязательно заболеют дети.

Какой процент населения в России и в мире болеет нейродегенеративными заболеваниями?

Количество заболевших возрастает среди людей старше 60 лет. Если говорить о болезни Паркинсона, то среди 60-летних — это один процент, потом, к 70 годам, доходит до пяти процентов. Болезнь Альцгеймера с возрастом распространяется еще быстрее. В 60 лет — это процента три, в 70—75 лет — 15—20 процентов. Это мировая статистика. Наши цифры по заболеваемости надо принимать с большой осторожностью. Считается, что в России полтора миллиона больных болезнью Альцгеймера, 300 тысяч — болезнью Паркинсона. Но в России плохо поставлена диагностика: в сельской местности люди вообще не проходят амбулаторных обследований. Поэтому, чтобы понять общие тенденции, надо обращаться к американскому и европейскому опыту.

Какое место эти болезни занимают по распространенности?

Сейчас неврологические и психические заболевания занимают третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Однако по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, буквально через десять лет они выйдут на первое место.

Почему?

Число больных нейродегенеративными заболеваниями каждые десять лет увеличивается в разы. Это катастрофа. Тому есть три причины — две из них можно понять, третью — нет. Первая — это заболевания пожилого возраста: чем человек старше, тем больше вероятность, что гибель нейронов достигнет у него порогового уровня. А поскольку продолжительность жизни в мире резко увеличилась, растет и количество пожилых людей. Хотя к нам это не относится: у нас продолжительность жизни лет на 15 меньше, чем в Европе, и намного меньше, чем в Японии. Вторая причина — загрязнение окружающей среды. Из-за этого возникает, например, паркинсонизм — примерно то же самое, что болезнь Паркинсона. Скажем, на вредном производстве тяжелые металлы попадают в мозг через носовые ходы и вызывают гибель нейронов. Кроме того, статистика Всемирной организации здравоохранения и Общества по борьбе с болезнью Альцгеймера показывает, что число больных быстрее всего растет в развивающихся странах. Почему — не понятно: продолжительность жизни там низкая, значит, должно быть меньше больных. Возможно, причина в загрязнении окружающей среды — в этих странах мало внимания уделяют экологии. Третий фактор объяснить невозможно — идет омоложение заболевания: люди начинают болеть в более молодом возрасте.

С наибольшей скоростью сегодня нарастает число депрессий, часто заканчивающихся суицидом. Одна из причин — постоянный стресс, ­который изматывает человека. Кроме того, думаю, это отчасти можно объяснить экономическим кризисом. В этом смысле мы находимся в привилегированном положении. Если на Западе жизнь настолько отрегулирована, что любое отклонение от правил полностью дестабилизирует человека, то наших людей сложно вышибить из колеи.

Насколько эффективно лечатся хронические болезни мозга?

Болезнь Паркинсона выявили примерно 200 лет назад, болезнь Альцгеймера — 100 лет назад. За это время ни в одной стране мира не вылечили ни одного больного. Лекарственная терапия должна быть направлена на сохранение регуляторных нейронов и поддержание функциональной активности нейронов, участвующих в компенсаторных процессах. Однако, как я уже говорил, когда у человека появляются симптомы болезни и он обращается к врачу, этих нейронов у него почти не остается — лечить просто нечего.

Совсем недавно, лет 10—15 назад, ученые подумали, что нужно постараться ставить диагноз на самом начальном этапе патологического процесса, когда нейроны только начинают погибать. Это происходит в довольно молодом возрасте — в 35—40 лет. Если на этом этапе начинать лечить больного — снижать скорость гибели нейронов, то количество этих нейронов не упадет до порогового уровня даже в 90—100 лет. Это значит, что человек до конца жизни не почувствует симптомов болезни. Я думаю, это самый перспективный путь.

Как можно поставить диагноз на раннем этапе? Человек должен по каким-то признакам понять, что с ним что-то не так, и обратиться к врачу?

Я думаю, что сам человек до появления симптомов к врачу обращаться не будет. Поэтому, мне кажется, вопрос должен решать диспансеризацией населения, в ходе которой могут быть выявлены клинические предвестники заболевания. Процесс гибели нейронов охватывает многие отделы мозга, и, прежде чем начать погибать в специфических для той или иной болезни областях, они умирают, например, в обонятельной луковице — в области мозга, которая отвечает за обоняние. Кроме того, у больных на ранних этапах бывают запоры, сердечная недостаточность. Эти предвестники могут свидетельствовать о разных заболеваниях, и ни один из них не указывает на конкретную болезнь — поэтому нужно собрать целый букет предвестников. Изменение функций нервной системы и — в результате — внутренних органов должно отражаться на составе плазмы крови и на функциональной активности ее клеток. Эти изменения также могут служить маркерами нейродегенеративных заболеваний. Когда у человека находят все предвестники, его включают в группу риска — из тысячи человек в нее попадают три-пять. И уже этим людям нужно проводить дифференциальную диагностику, чтобы убедиться, что речь действительно идет о болезни Паркинсона или Альцгеймера. Для это существует дорогостоящий и редкий метод — позитронно-эмиссионная томография. Это неинвазивный (в мозг человеку никто не забирается) нейровизуализационный (можно видеть все клеточно-молекулярные процессы, которые проходят в мозгу) метод. Если оказывается, что у человека плохо работают нейроны, синтезируется мало химического ­сигнала и при этом у него выявлены все предвестники — значит его однозначно нужно лечить.

Не проще ли при диспансеризации сразу отправлять всех на такую томографию?

Этот метод никогда не будут применять для всеобщей диспансеризации даже в самых богатых странах. Он требует больших финансовых затрат и особых технических условий: изотопы, которые используются при томографии, живут недолго, от получаса до двух-трех часов, поэтому нужна специальная нейрохимическая лаборатория с циклотроном, ­которая будет их синтезировать и тут же вводить больному. Сами по себе приборы — это железо, их работа зависит от набора тестов, соединений, которые есть в руках у специалистов. К сожалению, в России очень трудно получить лицензию на использование необходимых тес­тов. Поэтому у нас такая диагностика вообще не про­водится.

Как можно затормозить гибель нейронов?

Для этого существует несколько групп веществ. Как правило, смерть любой клетки связана с оксидативным стрессом: в клетке накапливаются свободные радикалы, которые в конечном итоге ее убивают. Этому противодействуют лекарства — антиоксиданты. Но мне кажется, что превентивное лечение может быть построено на использовании ростовых, или нейротрофических факторов. Это нейропептиды — молекулы, которые состоят из аминокислот. Они обладают тремя важнейшими свойствами. Во-первых, их действие направлено на остановку или замедление гибели нейронов. Во-вторых, они стимулируют дифференцировку нейронов в процессе развития мозга. В-третьих, они управляют компенсаторными процессами. Это уникальная комбинация. У разных пептидов ­доминируют разные свойства, и соответственно они оказывают разный эффект на те или иные нейроны. Поэтому прежде чем использовать их для лечения, необходимо их тщательно изучать.

Что может служить источником ростовых факторов?

Их можно получать химическим, генно-инженерным или комбинаторным способом. Но главное — они сами синтезируются в организме, практически в любых клетках, и особенно активно в мозге. Так что можно либо использовать искусственные ростовые факторы, либо научиться управлять их естественным синтезом в мозге. Второй вариант предпочтительнее, поскольку он значительно снижает риск возникновения побочных эффектов. Уже существуют специальные вещества, стимулирующие выработку ростовых факторов. Еще в советские времена, очевидно по заказу Министерства обороны, Институт молекулярной генетики разработал препарат для космонавтов и летчиков-высотников, который улучшает мозговую деятельность, особенно в экстремальных ситуациях, — он называется «семакс».

Однако, как я уже сказал, необходимо не просто увеличивать синтез ростовых факторов, но и управлять этим процессом. Надо понимать, в каких ситуациях и областях мозга это нужно и можно делать, а в каких — нет, потому что ростовые факторы при определенных условиях могут вызывать образование опухоли. Если их концентрация очень низкая (10-11), они обладают всеми положительными свойствами. Но стоит эту концент­рацию увеличить на три порядка, и ростовые факторы начнут губить клетки, в частности нейроны.

Если говорить об искусственно синтезируемых ростовых ­факторах, то встает еще один вопрос: как их доставлять в мозг? Пептиды очень плохо проходят или вовсе не проходят через гемато-энцефалический барьер, который защищает мозг от внешних вредных воздействий (бактерии, токсические вещества из внешней среды могут проникнуть в кровь, а в мозг — нет; и наоборот, большинство веществ из мозга не попадает в общую систему циркуляции). Чтобы перетащить пептиды через этот барьер, их можно упаковывать в липидные капсулы (все, что растворяется в липидах, хорошо проникает в мозг) или сажать на наночастицы. Еще один способ — принимать эти вещества интерназально: они попадут в мозг по ходу черепно-мозговых нервов.

Если вопрос доставки пептидов сегодня решаем, то ряд других проблем требует долгой и серьезной работы. Это, прежде всего, проблемы дозировки и поддержания необходимой концентрации вещества и его адресной доставки именно к тем нейронам, которые страдают.

Сейчас много говорят о стволовых клетках. Можно ли их использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний?

В рамках европейской программы я почти 15 лет занимался использованием клеточных технологий для лечения болезни Паркинсона — ?и разочаровался в этом подходе. Создатель этой программы, известный шведский ученый Андрес Бьоркланд, руководствовался такими соображениями: если что-то погибает, например сердце, почки, печень, их меняют; значит, если перестают работать нейроны, синтезирующие химический сигнал, нужно поставить помпу, которая бы этот сигнал качала. Он ?решил, что идеальная помпа — сами нейроны. Если перенести нейроны от взрослого человека взрослому, они не приживаются и погибают. Поэтому нужно использовать эмбриональные нейроны — в мозгу взрослого организма они будут хорошо развиваться и работать. Эксперимент на крысах дал ­идеальный терапевтический ­эффект. Однако в ходе испытаний на людях состояние больных улучшалось в течение полугода, максимум года, а потом все опять сводилось к нулю. Ухудшения, слава богу, ни у кого не было, но терапевтический эффект был временный. Поэтому в клинике эту технологию использовать не рекомендовали.

Проблема оказалась гораздо сложнее, чем мы думали. Выяснилось, что у грызунов мозг гораздо ­пластичнее, чем у людей. У человека каждый нейрон связан еще с десятком, а то и с двумя десятками тысяч других нейронов с помощью специализированных — синаптических контактов. Поэтому, чтобы вылечить человека, следует не только закачать нужное вещество, но и воспроизвести всю эту микроархитектонику — а это сделать пока невозможно.

Существуют ли другие, нелекарственные способы лечения болезней мозга?

Как известно, если отключить от мозга всю внешнюю информацию, получаемую через зрение, слух, двигательную активность и т. д., то он очень быстро деградирует. Информация тренирует мозг и заставляет его работать. Эту особенность можно использовать и при нейродегенеративных заболеваниях. На прошлогоднем форуме «Науки и технологии в обществе» в Киото профессор Колумбийского университета сделала потрясающий доклад. Она рассказала о психологическом тренинге — на запоминание, на мыслительные усилия, — который проводился для людей с начавшейся болезнью Альцгеймера. Оказалось, что такая тренировка тормозит и даже на ­какое-то время останавливает развитие заболевания. Похожие тренинги проводятся и у нас — в Центре патологии речи и нейрореабилитации при НИИ психиатрии Минздрава. Психологи этого центра занимаются с людьми, перенесшими травмы, инсульты, и в результате многие больные возвращаются даже к профессиональной деятельности.

Если говорить о методе ранней диагностики и лечения, через сколько лет, по вашим прог-нозам, он будет применяться на практике?

Я думаю, успех на этом пути будет достигнут лет через пять, максимум десять. Это время можно было бы существенно сократить, если бы специалисты из разных стран объединили свои усилия. Несколько лет назад мы договорились о совместной ­работе с Национальными институтами здоровья США, которые ведут такие же исследования. Однако потом они неожиданно отказались — вероятно, для них конкуренция на этом поле стала определяющим политическим вопросом.

Мы все время говорим о глобализации мира, о том, что перед человечеством встают новые проблемы, которые не могут быть решены одной страной, даже самой богатой, что для этого необходимо объединение. Пока, к сожалению, это в основном слова. Никто не понимает, как объединяться: как сочетать национальные экономические, политические и научные амбиции, с одной стороны, и интересы больных — с другой.